繼去年在世界上第一次解析出人源葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1的三維晶體結(jié)構(gòu)后，清華大學顏寧研究組又獲得重大進展：獲得人源葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT3處于不同構(gòu)象的3個高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，并通過與GLUT1的結(jié)構(gòu)比對，完整揭示出葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白底物識別與轉(zhuǎn)運的分子機理，為基于結(jié)構(gòu)的小分子腫瘤藥物設計提供了直接依據(jù)。

　　7月15日，《自然》雜志在線發(fā)表了相關文章《葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白識別與轉(zhuǎn)運底物的分子基礎》，文章共同第一作者為清華大學生命科學聯(lián)合中心博士后鄧東、一年級博士生孫鵬程，通訊作者為顏寧。

　　葡萄糖是地球上各種生物最主要的能源物質(zhì)，不僅為生長代謝提供能量，還參與合成其他生命組成大分子。葡萄糖分子進出細胞，需要依靠膜上的“搬運工”——葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUTs，人體中的GLUTs共有14種，目前研究比較清楚的是GLUT1、2、3、4(簡稱GLUT1—4)。過去8年來，顏寧研究組一直致力于系統(tǒng)揭示GLUTs的結(jié)構(gòu)與工作機理。2014年初，研究組解析出人源GLUT1的三維結(jié)構(gòu)，成為世界上第一個人源次級轉(zhuǎn)運蛋白晶體結(jié)構(gòu)。

　　據(jù)介紹，GLUT1的結(jié)構(gòu)處于向胞內(nèi)開放的狀態(tài)，只是GLUTs蛋白在行使轉(zhuǎn)運功能過程中眾多構(gòu)象的一種。為揭示整個轉(zhuǎn)運過程，獲得GLUTs處于其他不同轉(zhuǎn)運狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)信息至關重要;為理解GLUTs識別底物(參與生化反應的物質(zhì))的機理，則需獲得它們與底物結(jié)合的復合物結(jié)構(gòu)。顏寧研究組由此精心設計實驗，利用膜蛋白脂立方相結(jié)晶和微聚焦X—射線衍射，最終解析出GLUT3處于3種不同狀態(tài)的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)。其中GLUT3與底物分子葡萄糖的復合物晶體結(jié)構(gòu)處于向胞外閉合的狀態(tài)，分辨率高達1.5埃(1埃等于0.1納米)，是目前為止分辨率最高的轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)構(gòu)。這一超高分辨率首次清晰地表明，GLUT3可以識別葡萄糖α和β兩種異構(gòu)體。

　　為進一步得到GLUT3蛋白向胞外開放的構(gòu)象，研究組通過加入競爭性抑制分子麥芽糖或者纖維二糖，并最終獲得了GLUT3與麥芽糖結(jié)合的向胞外開放和向胞外閉合兩種狀態(tài)下的晶體結(jié)構(gòu)。至此，通過進一步比較GLUT1向胞內(nèi)開放的結(jié)構(gòu)，GLUTs家族蛋白通過交替開放轉(zhuǎn)運底物的整個過程已基本清晰。